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【舒尼替尼(sunitinib)】肾细胞肿瘤和胃肠道间质肿瘤新药
- 来源：新特药房药讯 发布时间：2008-2-19 9:55:00
美国FDA于2006年1月26日批准上市的苹果酸舒尼替尼(sunitinib，商品名Sutent)，是一种专门抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子化合物，由Pfizer Labs生产，用于治疗甲磺酸伊马替尼不耐受或者病情恶化的胃肠道间质细胞瘤。该药有望在2008年下半年进入中国市场。
舒尼替尼的化学名称为N-[2一(二乙胺基)乙基]-5一[(z)一(5一氟一1，2-二氢-2一氧一3H一吲哚-3一亚基)甲基]一2，4一二甲基一1H一吡咯一3-羧酰胺，苹果酸。分子式为C22H27FN4O2·C4H6O5，相对分子质量为532．6。其化学结构式见图1。
图1 苹果酸舒尼替尼的结构式
1 药理作用
1．1 作用机制
舒尼替尼是一种抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子化合物，而一些酪氨酸激酶参与了恶性肿瘤的生成、病理性血管生成以及肿瘤转移扩散的过程。
生化、细胞学实验证明，舒尼替尼能够抑制80多种酪氨酸激酶，和多种生长因子受体，如血小板源性生长因子受体(platelet·derived growth factor receptors，PDGFR)、血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR)、I-型集落刺激因子受体(colony stimulating factor recep·tor type 1，CSF-1)、干细胞因子受体(stem cell feztor receptor，
KIT)等 。
在表达酪氨酸激酶的肿瘤表达体系中，舒尼替尼能够抑制多种酪氨酸激酶的磷酸化过程。通过实验性肿瘤模型证实，舒尼替尼有抑制肿瘤细胞生长、退化、转移的作用。对于酪氨酸激酶调控失灵肿瘤细胞，舒尼替尼能够抑制其生长。
1．2 药动学
舒尼替尼口服吸收，服药后6—12 h达到血药浓度峰值，t1/2约为40～60 h。重复给药后，舒尼替尼的浓度会增加3一4倍，在10～14 d达到稳态血药浓度。在第14天，舒尼替尼及其主要代谢活性产物的总浓度在62．9～101µg·L-1之间。主要代谢物t1/2为80～110 h，重复给药后体内浓度可蓄积7～10倍。
食物对于舒尼替尼的生物利用度没有影响，本品及其主要代谢物的血浆蛋白结合率分别是95％ 和90％ ，在100～4 000µg·L-1内没有浓度依赖性。舒尼替尼的表观分布容积是2 230 L。当给药剂量在25—100 mg之间时，药一时曲线下面积(AUC)和峰浓度(pmax)均随给药量而成比例增加。
舒尼替尼主要通过细胞色素P450酶(CYP3A4)代谢。主要活性代谢产物占全部药物的23％～24％。摄入剂量的61％经粪便排出，16％ 经肾排出，清除率约为34～62 L·h-1，病人之间的变异性约为40％ 。胃肠道间质细胞瘤和恶性肾细胞瘤等实体瘤患者的药动学与健康受试者相似。群体药动学分析显示，年龄、体重、性别、种族、肌酐清除率等对本品及代谢物的药动学无影响。
2 临床评价
在一项随机、双盲、安慰剂对照的国际临床实验中，312例使用甲磺酸伊马替尼后不耐受或者病情恶化的GIST患者，按照2：1比例被随机分入给药组和安慰剂对照组。给药组口服50 mg舒尼替尼，1日1次。一个疗程持续4周，停药2周后继续用药，直到患者病情恶化，或者由于其他原因出组。结果表明，用药组患者的肿瘤进展中位时间(time totumor progression，TTP)为27．3周，安慰剂组为6．4周(P<0．000 1)。给药组的无进展生存中位时间(progression free survival，PFS)为24．1周，安慰剂组为6．0周(P <0．000 1)。在另外一项多中心、开放试验Ⅱ中，55名患者中，有9．1％患者的肿瘤得到部分缓解(partial response，PR)。
晚期肾细胞癌适应证的批准主要是基于部分缓解率(partial response rate)和缓解时间(duration of response)而定的。两项多中心、开放、无对照试验结果表明，对于细胞因子生物治疗无效的晚期肾细胞癌患者，使用本品的客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为25．5％ 和36．5％ ；缓解时间分别达到27．1和54周。
3 适应证与用法用量
苹果酸舒尼替尼可用于使用甲磺酸伊马替尼不耐受或者病情恶化的胃肠道间质细胞瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)，还可以用于治疗晚期肾细胞癌(renal cellcancer，RCC)。
口服、1日1次50 mg，连服4周，停药两周后进行下一个疗程。必要时可以12．5 mg为梯度增加或降低剂量，最高日剂量为87．5 mg。
4 药物不良反应
常见不良反应包括疲劳、腹泻、食欲减退、恶心、胃炎、呕吐、腹痛。必要时可适当给予止泻药或止吐药。约1／3的病人会出现皮肤变色。其他不良反应包括黏膜组织病变，皮肤干燥、皮疹、手掌或脚心出现皮疹或水疱、味觉改变、口腔疼、高血压、出血、水肿。
5 禁忌症和注意事项
5．1 禁忌
对舒尼替尼或者药品中其他成分过敏者禁用。
5．2 注意事项
舒尼替尼的妊娠期用药安全性为D类。对于孕妇和准备怀孕者，需要告知舒尼替尼对胚胎发育可能存在潜在危害。服药期间哺乳妇女宜暂停哺乳。
尚不清楚儿童患者用药后对机体是否有影响。
舒尼替尼会使左心室射血分数(1eft ventricular ejectionfraction，LVEF)降低至正常值以下。服用舒尼替尼前12月内曾发生心梗等心血管事件的患者，在使用舒尼替尼期间，需要密切观察LVEF。对用药后出现充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)的患者，建议立即停药。
需要观察病人的血压，对于需要进行抗高血压治疗的患者给予常规的降压治疗。在严重高血压的情况下，需要停药直到血压得到控制。
舒尼替尼通过细胞色素P450酶CYP3A4代谢，和药酶诱导剂或抑制剂联合应用时，需要适当调整剂量。每个疗程前，应做血小板计数、血磷等生化检查。舒尼替尼无特效解毒剂。过量时以催吐或导泻等一般解救措施为宜。
6 药物相互作用
圣约翰草(St．John’s Wort)可能降低本品血药浓度，服药期间不宜同服。
与CYP3A4强效抑制剂合用时可减量至37．5 mg。与利福平等CYP3A4诱导剂合用时剂量最大可增至87．5 mg，但需密切观察临床表现。
舒尼替尼对于细胞色素P450酶系没有诱导或者抑制作用。
当与酮康唑等强的CYP3A4抑制剂联用时，舒尼替尼的pmax和AUC0-∞会提高50％左右。当与利福平等强效CYP3A4诱导剂合用时，舒尼替尼的pmax降低23％ ，AUC0-∞降低46％。如果必须联合使用，需适当调整给药剂量。
7 规格与保存
舒尼替尼为硬胶囊包装，有12．5，25，50 mg 3种规格。以25℃贮存为宜，控制在15—30℃ 内保存。
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