肿瘤抗血管生成治疗——药物研究

肿瘤抗血管生成治疗的药物   当一个肿瘤灶长到直径1～2mm大小时，单靠弥散已不能满足氧气和营养物质的供应及代谢产物排泄，必须依赖新生的血管来维持继续增长的需求，此时肿瘤细胞（可能所有组织都如此）能分泌一些物质来促进新生血管的形成，这个过程称为血管生成。   1．目前已知的能促进血管生成的物质在10种以上。这其中包括：   ▲血管生成素－1； ▲碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）； ▲血管内皮生长因子（VEGF）。   有趣的是，有些肿瘤细胞也能分泌抑制血管生成的物质。这正好给以下临床现象做出了解释：在患者体内发现肿瘤的原发灶且还没有远处转移的证据，当外科切除原发灶几周后，转移灶在体内迅速出现。转移灶出现的速度提示了它们其实一直都在体内存在，只是因为太小而未被检测出来。   波士顿哈佛大学医学院的Folkman教授据此提出了这样一个假说：一个体积较大的原发灶不仅能分泌血管形成促进因子，也能分泌血管形成抑制因子，进入血液循环的抗血管生成因子能够抑制远处转移灶的新生血管形成。   2．现在已分离出以下几种能抑制血管生成的物质：   血管抑素（angiostatin）是一种约200个氨基酸的多肽，它是纤溶酶原的裂解产物，纤溶酶原是一种在溶栓过程发挥着重要作用的血浆蛋白。血管抑素与表达于细胞膜上的ATP合成酶的亚单位相结合。   内皮抑素（endostain）是一种含184个氨基酸的多肽，它是18型胶原分子（血管中的胶原纤维）C末端的球形片段。   2.1 血管抑素和内皮抑素在小鼠体内的生物效应   ▲注射血管抑素能抑制某些小鼠肿瘤的转移。 ▲注射由重组DNA技术制成的内皮抑素能使原发肿瘤退缩。   ▲一段时间后，原发灶又出现，但是 重复注射又能致肿瘤退缩； 肿瘤每次复发，对这种治疗的亦然敏感。而当前的化疗却不是这样，重复化疗必然导致肿瘤耐药而最终失去进一步治疗的价值。为什么会有这种不同的反应呢？因为化疗药物直接作用于易突变的肿瘤细胞，而血管生成抑制剂的作用靶点却是正常二倍体的血管内皮细胞； 经过几轮的生长、治疗和退缩后，原发灶最终停止生长，并休眠于一个小瘤灶内； ▲把一些人类肿瘤接种于免疫缺陷小鼠体内，内皮抑素能使这种生长在异种动物体内的肿瘤发生退缩。 ▲联合应用血管抑素和内皮抑素能使某些肿瘤完全消失。   2.2 其他的血管生成抑制剂 内皮细胞是通过其整合素这种跨膜蛋白能将自身与胞外基质锚定在一起。研究表明新生的肿瘤血管表达一种被称之为αvβ3的血管整合素，αvβ3在正常组织的血管中不表达。   Vitaxin®是一种针对αvβ3血管整合素的单克隆抗体，能使荷瘤小鼠肿瘤体积缩小且无毒副作用。Vitaxin® 的II期临床试验结果显示，它能使实体瘤缩小且无毒副反应。   2.3针对肿瘤新生血管的中药 参一胶囊是从人参中提取的有效单体，代号为 Rg3 。实验研究具有抗肿瘤新生血管的作用，抑制基质金属蛋白酶的表达，干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止肿瘤血管网的形成，并能抑制肿瘤组织 VEGF 的表达。我们组织的多中心双盲 III 期研究说明：参一胶囊辅助长春瑞滨＋顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和病人。共收入经病理或细胞学检查确诊的 III ～ IV 期的非小细胞肺癌 115 例，完成疗效观察的 106 例。结果：按 ITT 分析，近期疗效治疗组有效率 33.4%(17/51) ，对照组 14.5% （ 8/55 ）；平均生存期治疗组 15.3 月，对照组 9.7 月；中数生存期治疗组 10.0 月，对照组 8.0 月，均有显著差异。本品临床耐受性良好，与 NP 化疗联合应用可以在一定程度上提高疗效提高患者的生活质量。已于 2003 年经批准进入市场。   3 对血管生成抑制剂作用的展望   尽管已开展了内皮抑素的II期临床试验，但后续的研究和开发情况还不清楚。   Vitaxin® （一种针对血管整合素αvβ3的人源化单克隆抗体）的I 期和II期试验已经完成，结果显示该药能使肿瘤体缩小且不良反应较小。   贝伐单抗（阿瓦斯汀，Avastin®） 是一种能阻滞VEGF的人源化单抗，2004年2月获得美国FDA批准用于结直肠癌的治疗。   血管内皮抑素（ endostatin, YH-16, endostar, 恩度） 为我国生产的重组人血管内皮抑制素注射液。临床治疗不能手术的 NSCLC 的 Ⅲ 期多中心双盲对比研究结果表明：恩度＋ NP 与单 NP 方案比较 ， NP+YH-16 组和 NP 组的有效率分别为 35.40 ％和 19.51 ％（ P ＜ 0.01 ) ，中位 TTP 分别为 6.25 月和 3.59 月（ P ＜ 0.001 ) ， 1 年生存率分别为 62.8% 和 31.4% ，中数生存期分别为 14.4 月和 9.9 月。 YH-16 与 NP 方案联合具有协同作用，且不增加 NP 的不良反应。 YH-16 与 NP 联合是一个安全、有效的晚期非小细胞肺癌治疗方案，具有一定临床应用前景。已经在 2005 年得到我国食品药品监督管理局颁发的新药证书。   目前有60余种抗血管生成药物正在进行临床试验，其中一种是阻止VEGF受体合成酶的药物。