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肿瘤骨转移的治疗
- 来源：新特药房药讯 发布时间：2008-1-11 11:14:00
骨转移的病理机制：
由于骨组织的微环境非常适合生长，因此肿瘤细胞很容易在骨骼中定殖，早在100多年以前，Stephen Paget便已描述了这一现象。如图1.1所示，破骨细胞可以释放多种可溶性生长因子，如白介素-6和转化生长因子-b，这些生长因子可以刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞也能产生大量可溶性因子，如甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP），从而直接或间接刺激破骨细胞降解骨质并释放更多的生长因子。如此便形成骨质破坏的恶性循环。
骨损害的类型：
骨损害有两种类型，即溶骨型和成骨型。多发性骨髓瘤通常产生溶骨型损害，乳腺癌通常引起以溶骨为主的混合型骨损害，但也可产生成骨型骨损害。前列腺癌通常表现为成骨型骨损害。溶骨型骨损害以破骨细胞活性增强为特征，表现为骨质破坏或吸收的速度异常加快。在正常情况下，成骨细胞介导的骨形成的加快可以抵消破骨细胞活性增强带来的影响。但由于一些目前还不了解的原因，成骨细胞活性受到抑制，从而引起过度骨吸收，导致骨量减少，并产生各种相关并发症。成骨型骨损害的特点为骨转换速度明显加快，表现为肿瘤细胞周围的溶骨和成骨作用均增强。形成这种硬化性（即成骨型）骨损害的确切机制尚不明确，可能是肿瘤细胞产生的骨生长因子导致骨形成增加。例如前列腺癌细胞可以产生多种生长因子，如转化生长因子b-2，碱性纤维母细胞生长因子1和2，骨形态发生蛋白，PTHrP，前列腺特异性抗原和内皮素-1。这些生长因子可能是导致骨形成增加的介质。
骨损害的诊断：
骨痛是骨损害的常见临床表现，也是发生骨转移的显著标志。典型患者产生顽固性骨痛，可呈持续性或间歇性。多发性骨髓瘤及产生成骨型损害的前列腺癌患者表现更为典型。骨损害可通过各种影像学检查和实验室检查进行诊断。常用的影像学检查方法有X光平片和锝-99m（99mTc）骨扫描。溶骨型骨损害在X光平片检查中常表现为低密度区（图1.2），在骨扫描中表现为放射性增强区域，但多发性骨髓瘤骨损害的99mTc骨扫描常表现正常。计算机断层扫描、核磁共振（MRI）和氟-18正电子发射断层（F-18-PET）扫描也对骨损害有诊断价值。
X光平片和99mTc骨扫描是检查骨转移的标准方法，X光平片也是评价疗效和骨损害进展的标准方法。计算机断层扫描（图1.3）可用于证实诊断，但不如MRI或F-18-PET敏感。核磁共振的敏感性很高，能够可靠地反映治疗、疾病进展或骨折引起的骨骼变化（图1.4），最适于检查脊柱转移。最近有一项分析显示，当用于乳腺癌患者时，F-18-PET可以准确发现99mTc骨扫描无法检出的早期微小病灶（图1.5）。
高钙血症的临床表现：
溶骨增强导致大量骨钙释放入血，引起多尿和胃肠道功能紊乱，伴有进行性脱水和肾小球滤过率下降。这导致钙离子在肾脏的重吸收增加，形成高钙血症不断加重的恶性循环。由于血清钙水平不同，HCM患者的症状也可轻可重，但是否产生临床症状和症状的严重程度似乎与血清钙浓度并没有严格的相关性。血清钙的正常范围（经血清白蛋白浓度校正）为2.0-2.7mmol/L（8.0-10.8 mg/dL）。
临床症状：
■轻度HCM：HCM症状轻微，包括食欲减退、恶心、体重下降、虚弱、便秘和精神状态改变，常在校正后血清钙（CSC）浓度≥3mmol/L（12 mg/dL）时发生。这些症状很难与肿瘤引起的症状或抗癌治疗不良反应区分。
■ 中度HCM：当CSC浓度超过3.2 mmol/L（12.8 mg/dL）时，可引起肾 功能不全和器官组织中的钙沉积。
■ 重度HCM：CSC>3.4 mmol/L（13.5 mg/dL）时，患者会出现一些紧急 情况，需要立即给予积极的治疗。这些患者会出现高钙血症危象相关的 极为严重的症状，如重度恶心和呕吐、脱水、肾功能不全以及意识模糊或丧失。
■ 危及生命的HCM：CSC＞3.7 mmol/L（14.8 mg/dL）时可引起昏迷和心脏骤停。
恶
恶性肿瘤骨并发症的治疗：
■ 中度HCM：当CSC浓度超过3.2 mmol/L（12.8 mg/dL）时，可引起肾 功能不全和器官组织中的钙沉积。
■ 重度HCM：CSC>3.4 mmol/L（13.5 mg/dL）时，患者会出现一些紧急 情况，需要立即给予积极的治疗。这些患者会出现高钙血症危象相关的 极为严重的症状，如重度恶心和呕吐、脱水、肾功能不全以及意识模糊或丧失。
■ 危及生命的HCM：CSC＞3.7 mmol/L（14.8 mg/dL）时可引起昏迷和心脏骤停。
恶
恶性肿瘤骨并发症的治疗：
目前，恶性肿瘤骨并发症的治疗方法有双膦酸盐、放疗、手术和镇痛药物，这些方法主要是为了缓解症状。但也有一些资料显示，双膦酸盐可以延长某些亚组患者的生存时间。恶性肿瘤骨并发症的主要治疗目标是最大程度缓解疼痛、减少并发症和改善患者的活动能力与生活质量。放疗可以迅速缓解60%-80%患者因肿瘤引起的疼痛。矫形手术可用于固定骨骼，从而预防骨折和缓解疼痛。另外，多数患者会接受化疗或激素治疗，这样可以降低肿瘤负荷，延缓骨并发症的发生。
HCM的治疗方案包括：
1）通过有效的抗癌治疗减少体液因子的产生，尤其是PTHrP，该因子可以刺激骨吸收和肾小管对钙离子的重吸收；
2）补充足量水份，促进肾脏排泄过量钙离子；
3）抑制骨吸收，从而去除血清钙的主要来源。近年来，抗癌治疗方法的改善降低了HCM的发生率，现在患者通常在晚期、转移性恶性肿瘤的终末阶段才产生HCM。采用双膦酸盐治疗并补充足量水份可以使多数癌症患者的CSC恢复正常。
双膦酸类
静脉输注双膦酸盐是治疗HCM的标准方法，并且已成为目前治疗骨转移、减少并延缓骨并发症发生的药物之一。双膦酸盐也可以减少患者对放疗或手术的需求。另外，动物模型显示，双膦酸盐还可以抑制骨骼微环境为肿瘤细胞生长提供的有利条件，从而减轻骨骼的肿瘤负荷。
双膦酸盐是人工合成的焦磷酸盐类似物，但比焦磷酸盐更为稳定，且不被破骨细胞产生的酶水解。通过在核心碳原子上添加不同侧链，研究人员合成了多种临床活性和作用强度不同的双膦酸盐。不含氮的双膦酸盐（如羟乙双膦酸盐、氯屈膦酸盐和替鲁膦酸盐）在细胞内代谢，产生具有细胞毒性、不能被水解的三磷酸腺苷类似物。含氮双膦酸盐，如阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、帕米膦酸二钠、利塞膦酸盐和唑来膦酸，可以抑制蛋白质的修饰（异戊二烯化），对破骨细胞介导的骨吸收抑制作用更强。
双膦酸盐是人工合成的焦磷酸盐类似物，但比焦磷酸盐更为稳定，且不被破骨细胞产生的酶水解。通过在核心碳原子上添加不同侧链，研究人员合成了多种临床活性和作用强度不同的双膦酸盐。不含氮的双膦酸盐（如羟乙双膦酸盐、氯屈膦酸盐和替鲁膦酸盐）在细胞内代谢，产生具有细胞毒性、不能被水解的三磷酸腺苷类似物。含氮双膦酸盐，如阿仑膦酸钠、伊班膦酸盐、帕米膦酸二钠、利塞膦酸盐和唑来膦酸，可以抑制蛋白质的修饰（异戊二烯化），对破骨细胞介导的骨吸收抑制作用更强。
第一代、不含氮双膦酸盐，如羟乙双膦酸盐、氯屈膦酸盐和替鲁膦酸盐，大约在30年前被引入临床。这些药物具有不含氮原子的简单侧链。
■ 含氮双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠和伊班膦酸盐，具有 一个含有单一氮原子的脂肪族侧链。这些药物抑制骨吸收的作用强于 第一代药物。
■ 具有杂环结构的含氮双膦酸盐（如利塞膦酸盐）在作用强度和疗效比 方面有了进一步提高。
■ 择泰®是一种咪唑衍生物，其环状侧链含有两个氮原子，是目前作用最强的静脉使用双膦酸盐
■ 含氮双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠和伊班膦酸盐，具有 一个含有单一氮原子的脂肪族侧链。这些药物抑制骨吸收的作用强于 第一代药物。
■ 具有杂环结构的含氮双膦酸盐（如利塞膦酸盐）在作用强度和疗效比 方面有了进一步提高。
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双膦酸的作用机制：
双膦酸盐已被证实可以有效抑制骨吸收，静脉治疗尤为有效。双膦酸盐可以在矿化骨基质中积聚，难以被破骨细胞溶解。起初，人们以为双膦酸盐对骨吸收的抑制作用主要通过这种物理化学作用增强矿化骨基质稳定性而产生，但近年来，这些药物对破骨细胞产生的分子和细胞学影响已经逐渐被阐明。目前已经知道，双膦酸盐在溶骨过程中被释放，并被破骨细胞吸收，可以抑制破骨细胞的产生及溶骨活性，缩短其存活时间，还能通过调节成骨细胞与破骨细胞之间的信号传递间接抑制破骨细胞活性（图1.1）。
含氮双膦酸盐具有独特的作用机制－抑制甲醛戊酸生物合成通路。第一代双膦酸盐在代谢后产生具有细胞毒性的三膦酸腺苷类似物，而含氮双膦酸盐可以抑制焦膦酸法尼酯合成酶的活性，该酶是甲醛戊酸通路中的关键酶。甲醛戊酸通路负责胆固醇、其他甾醇和类异戊二烯脂质的生物合成。后者为一些重要小分子酶（GTP酶）异戊二烯化的必须成分。这些酶（如Ras和Rho）是重要的细胞内信号蛋白，在异戊二烯化后被激活，可以调节破骨细胞形态发生、功能和存活所需的多种细胞内过程，如对刺激因素（如PTHrP）的反应、细胞骨架排列、细胞膜变形以及细胞凋亡。含氮双膦酸盐可以抑制GTP酶异戊二烯化（主要为Ras的法尼酯化），从而影响破骨细胞功能，具有细胞抑制作用，并能诱导破骨细胞凋亡。改变双膦酸盐含氮侧链的结构可以影响其对破骨细胞所介导骨吸收的抑制强度。这也是第一次有证据表明，改变双膦酸盐结构可以产生直接生化效应，而这种作用依赖于其对蛋白质异戊二烯化的抑制能力。
含氮双膦酸盐具有独特的作用机制－抑制甲醛戊酸生物合成通路。第一代双膦酸盐在代谢后产生具有细胞毒性的三膦酸腺苷类似物，而含氮双膦酸盐可以抑制焦膦酸法尼酯合成酶的活性，该酶是甲醛戊酸通路中的关键酶。甲醛戊酸通路负责胆固醇、其他甾醇和类异戊二烯脂质的生物合成。后者为一些重要小分子酶（GTP酶）异戊二烯化的必须成分。这些酶（如Ras和Rho）是重要的细胞内信号蛋白，在异戊二烯化后被激活，可以调节破骨细胞形态发生、功能和存活所需的多种细胞内过程，如对刺激因素（如PTHrP）的反应、细胞骨架排列、细胞膜变形以及细胞凋亡。含氮双膦酸盐可以抑制GTP酶异戊二烯化（主要为Ras的法尼酯化），从而影响破骨细胞功能，具有细胞抑制作用，并能诱导破骨细胞凋亡。改变双膦酸盐含氮侧链的结构可以影响其对破骨细胞所介导骨吸收的抑制强度。这也是第一次有证据表明，改变双膦酸盐结构可以产生直接生化效应，而这种作用依赖于其对蛋白质异戊二烯化的抑制能力。
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