国际抗肿瘤新药开发研究进展

来源：新特药房药讯发布时间：2007-11-14 16:13:00

从2003年起，全球死于癌症的总人数70多年来首次出现下降的趋势，象乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌等这些常见肿瘤，在得到及早发现和根据最佳证据治疗时可以获得很高的治愈率。而今，抗肿瘤药物的研发与上市速度明显加快，基因靶向治疗药物屹然成为最耀眼的“明星”。

　癌症的发生是一个慢性过程，从正常到非典型性增生，再到癌变，一系列的变化过程中，基因和细胞因子在很多环节上有调控作用，针对这些环节开发预防药物，也是抗肿瘤药物的一个研究方向。人类经过几十年来的不懈努力，对恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。靶向治疗、基因治疗等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从治标走向治本。

由于新的抗肿瘤药物不断涌现和治疗癌症的技术不断改进和提高，根据美国卫生统计中心（NCHS）的报告，从2003年起，死于癌症的总人数70多年来首次出现下降的趋势，象乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌等，在得到及早发现和根据最佳证据治疗时可以获得很高的治愈率。据最新调查，2006年全球有646个治疗或预防多种癌症的新药正处在开发阶段。在这些正在开发的抗肿瘤新药中，许多是采用高新技术以新途径治疗癌症。而有些则是探索现有药品的新方法用于治疗癌症。例如，美国惠氏制药公司开发的用于治疗肾癌的新药temsirolimus(CCI-779，Torisel)与标准治疗药物干扰素相比，可使肾癌患者的存活期从7个月延长到11个月，由英国葛兰素·史克制药公司开发的拉帕替尼（Latinib,Tykerb）主要用于治疗乳腺癌、头颈癌和肾癌等多种实体瘤。试验表明，拉帕替尼能够抑制对包括曲妥珠单抗（trastuzumab,Herceptin）等抗肿瘤药无效患者的肿瘤生长。该公司于2006年9月19日向美国FDA递交了关于拉帕替尼与卡培他滨（capecitabine,Xeloda）合用治疗晚期或转移性乳腺癌的新药上市申请；2006年10月9日，该公司又向欧洲药品评价局（EMEA）人用药品委员长（CHMP）递交关于拉帕替尼的上市授权申请。2007年3月17日，上述申请已获FDA批准。此外，癌症疫苗也是有效的治疗制剂，其开发研究不断取得新进展。

在对目前国际上抗肿瘤新药开发研究的现状及2006年处于临床研究阶段的约650个抗肿瘤新药进行归纳和概括性介绍,并与2005年的抗肿瘤新药研究情况进行对比分析（重点对治疗脑肿瘤、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胃癌、鼻咽癌等新药的开发情况进行了分析和介绍）。相对于2005年的399个抗肿瘤新药，2006年在开发研究中的新药品种数量明显增加，增长率为61.91%。

1抗肿瘤新药明显增加

杜海洲等报道的2005年有399个抗肿瘤新药相比，2006年开发中的抗肿瘤新药增长了61.91%，达646个，按照治疗疾病共分为23个大类，具体各类药的数量和增长情况见表1。

表1 2005-2006年开发中的各类抗肿瘤新药数量：

类别数量/个增长率	类别数量/个增长率
2005 2006 %	2005 2006 %
膀胱癌 6 11 83.33 脑肿瘤 25 37 48.00 乳腺癌 49 79 61.12 宫颈癌 13 16 23.08 结直肠癌 35 66 88.57 头颈癌 15 25 66.67 肾癌 26 37 42.31 白血病 52 89 71.15 肝癌 13 23 76.92 肺癌 62 96 54.84 淋巴瘤 51 54 5.88 多发性骨髓瘤 20 31 55.00	多发性神经细胞瘤 3 31 933.33 卵巢癌 21 36 71.43 胰腺癌 25 42 68.00 前列腺癌 50 79 58.00 肉瘤 8 10 25.00 皮肤癌 39 46 17.95 实体瘤 85 145 70.59 胃癌 15 17 13.33 与肿瘤想关的疾病 24 39 62.50 其他癌症 24 51 112.5 非特异性肿瘤 25 97 288.00

从表1可见，2006年增长最快的是治疗多发性神经细胞瘤的新药,2005年共为3个，到2006年猛增到31个。这些抗肿瘤新药有些在正处于临床试验阶段，有些是制药公司将已获得批准的药品用于治疗其他癌症，FDA正在对其进行审批之中。例如，挪威PhotoCure制药公司( Photocure ASA) 开发的用于诊断膀胱癌的新药hexaminolevulinate ( Hexvix) 继2004年9月在瑞典批准上市之后，于2005年3月又获得在欧洲其他26国上市的批准，但FDA则仍在对该制剂进行审批之中。在这646个抗肿瘤新药中，用于治疗实体瘤新药品种最多，多达145个，比2005年增长了70.59%；其次为治疗肺癌的新药，达96个，比2005年增长了54.84%。

2．治疗不同类型肿瘤的新药

2．1 脑肿瘤 尽管患脑肿瘤的患者相对较少，但由于该病是一种可将癌细胞扩散到整个脑和脊髓的高度侵袭性肿瘤，所以是最难以治疗的肿瘤之一，且是致命的，有1/3的脑肿瘤患者的存活超过5年。在2006年开发的37个抗脑肿瘤的新药中最具有开发前景的新药是美国TransMolecular, Inc.开发的¹³¹ I-TM-601。该制剂是一种含有衍生于蝎毒素的合成氯毒素（chlorotoxin, Cltx）的放射性药物。蝎毒素或TM-601能与神经胶质瘤细胞发生特异性相互作用，并抑制其侵袭与转移。目前正在多个医学中心或医院对复发性高级别的神经胶质瘤患者用公开标明的大剂量¹³¹ I-TM-601进行Ⅱ期临床试验，并且美国FDA已将该制剂作为罕用药物（Orphan Drug）列入快速通道药物开发计划（Fast Track Drug Development Programs）。

2．2 乳腺癌 乳腺癌是目前女性癌症患者死亡的第二大原因（第一位为肺癌）。近年来，我国乳腺癌发病率明显上升，且其发病年龄呈“年轻化”趋势。美国癌症学会（ACS）估计，2007年美国约有178480例女性患侵袭性乳腺癌（Ⅰ~Ⅵ）；有62030例女性患原位乳腺癌。除了女性患乳腺癌之外，男性也有患乳腺癌的危险，2007年美国约有2030例男性患乳腺癌。2006年处在开发阶段的抗肿瘤新药中，有79个为治疗乳腺癌的新药，其中有41个已进入Ⅱ期临床试验，有19个已进入Ⅲ期临床试验或已向FDA递交了新药申请。例如美国Genentech Inc .开发的曲妥珠单抗（trastuzumab,Her-ceptin）,是美国FDA早在1998年9月就已批准的治疗转移性乳腺癌的第一个生物制剂，2006年11月16日，FDA又批准该药与多柔比星、环磷酰胺和紫杉醇等合用或作为辅助用药治疗HER2阳性、结节阳性的乳腺癌等。

2．3 结直肠癌 结直肠癌是50岁及以上男性和女性共患的第3大病症。2006年处在开发阶段的66个抗结直肠癌的新药中，33个处在Ⅱ期临床阶段，16个处在Ⅲ期临床试验阶段或递交新药申请。例第一个全人单抗—帕木单抗，已于2006年9月27日获FDA批准。该制剂可有效抑制肿瘤的生长，并在某些情况下能够缩小肿瘤的体积。另一种治疗结直肠癌的有开发前景的新药是美国Adven-trx Pharmaceuticals Inc. 开发的基于叶酸的生物调节药物——CoFactorr^TM（ANX-510），该制剂是一种新型叶酸，通过将称作5-氟脱氧尿苷单磷酸（FdUMP）的5-氟尿嘧啶（5-FU）代谢物与胸苷酸合酶（TS）稳定结合，能够直接释放叶酸的活性来增强5-FU的活性，降低其相关毒性并抑制肿瘤的生长。

2．4 肝癌原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。新药索拉非尼（Sorafenib）该制剂最初是用于治疗晚期肾癌的新药，它是靶向肿瘤细胞和肿瘤血管系统的多激酶抑制剂，于2005年12月获得FDA批准，于2006年6月14日FDA又同意将制剂作为治疗转移性肝细胞癌或肝癌的药物进入快速通道审批，对索拉非尼治疗晚期肝细胞癌或肝发性肝癌的一项关键性Ⅲ期临床试验数据审查后得出结论，索拉非尼组患者的整体存活率明显高于安慰剂组，该试验已达到了预期主要目标。

临床常见肿瘤基因、靶向治疗新药表：

商品名	通用名	类别		靶点	适应症	规格	参考价	生产商
易瑞沙	吉非替尼	生物靶向治疗	小份子化合物	EGFR	晚期NSCLC	250MG×10粒/盒	5260元	英国阿斯利康
特罗凯	盐酸厄洛替尼			EGFR	晚期NSCLC	150MG×30粒/瓶	19800元	罗氏
多吉美	甲苯磺酸索拉非尼			多激酶	晚期肾癌	200mg*60片/盒	25192元	德国拜尔
格列卫	甲磺酸伊马替尼			费染色体	慢粒CML	100mg×120粒/盒	25500元	诺华
赫赛汀	曲妥珠单抗		大份子单克隆抗体	HER2	乳腺癌	440mg:500ml/盒	25800元	罗氏
爱必妥	西妥昔单抗			EGFR	晚期直，结肠癌	100mg：50ml/盒	4698元	默克
美罗华	利妥昔单抗			CD-20	淋巴瘤	500MG/瓶	18900元	美国罗氏
万珂	硼替佐米注射液			26S蛋白酶体	多发性骨髓瘤	3.5mg：100ml /瓶	13635元	西安杨森
坎帕斯	阿仑单抗				B细胞CLL和移植	1ml×3支/盒	22000元	德国先灵
阿瓦斯汀	贝伐单抗			vEGFR	晚期直，结肠癌	100mg：4ml/盒	6000元	罗氏
阿瓦斯汀	贝伐单抗			vEGFR	晚期直，结肠癌	400mg：16ml/盒	21000元	罗氏
麦罗塔	CD-33			CD-33	急性骨髓白血病	5mg/支	23500元	美国惠氏
恩度	重组人血管内皮抑制素			血管内皮	晚期NSCLC	3ml:15mg/支	1066元	山东烟台麦得津
维达扎	阿扎胞苷	化学治疗		抗代谢	骨髓增生异常综合征(ＭＤＳ)	100mg/支	8500元
替吉奥胶囊		化学治疗		同5-FU	胃癌	20mg*140s/盒	18800元	日本大鹏
今又生	重组人p53腺病毒	基因治疗			晚期鼻咽癌	1*10/12up	3980元	深圳赛百诺基因
安柯瑞	重组人5型腺病毒	基因治疗			晚期鼻咽癌	5*10E11vp/0.5ml	3690元	上海三维制药

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