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抗EGFR肿瘤靶向治疗临床应用
- 来源：医师网 发布时间：2007-9-19 9:35:00
作者：任军 北京大学临床肿瘤学院
临床应用现状
单克隆抗体
抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体西妥昔（C225，Erbitux）是人-鼠嵌合型IgG1抗体，临床研究显示联用西妥昔单抗可提高多种标准化疗药物如伊立替康、5-FU、顺铂和紫杉醇的疗效。放疗的主要机制为阻止DNA受损的细胞增殖和促进放疗诱导的肿瘤细胞凋亡。目前它在头颈部肿瘤、结直肠癌以及肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗中显示出良好的治疗效果。
BOND研究共纳入329例结直肠癌患者，均为在含伊立替康化疗方案治疗3个月内病情进展者。研究结果显示，联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和11%（P=0.007），疾病控制率分别为55.5%和32.4%（P<0.001），中位疾病进展时间（TTP）分别为4.1个月和1.5个月（P<0.001），中位生存期分别为8.6个月和6.9个月。更有临床意义的是，亚组分析显示了该治疗结果不受以前治疗方案的影响。进一步的CALGB 80203试验再次肯定了西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的地位。西妥昔单抗在晚期大肠癌治疗中的良好疗效，使其应用扩展到了大肠癌辅助治疗中。目前，西妥昔单抗用于大肠癌辅助治疗的两个Ⅲ期临床试验NCCTG-N0147试验和PETACC-8试验正在进行中。
另一种抗EGFR单抗Panitumumab（Vectibix）是全人源化的EGFR IgG2单克隆抗体。其作用机制与西妥昔单抗基本相同，2006年ASCO会议上，一项Ⅲ期临床研究纳入463例既往5-FU、草酸铂和伊立替康化疗失败的晚期大肠癌患者，随机分成两组，分别接受支持治疗联合Panitumumab治疗和单纯支持治疗。结果显示，两组的中位无进展生存期分别为96天和60天（P＜0.0001）。在第32周Panitumumab组存活患者是对照组的2倍。Panitumumab的主要不良反应包括皮疹、乏力、腹痛、恶心和腹泻。美国FDA于2006年9月批准Panitumumab上市，治疗既往5-FU、草酸铂和伊立替康化疗失败的晚期大肠癌患者。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
Taceva）。在随机双盲期临床研究（IDEAL）中，纳入对象是接受含有铂类和/或多西紫杉醇方案治疗失败的非小细胞肺癌（NSCLC）晚期患者， 吉非替尼对于化疗后耐药的NSCLC具有确切疗效，有效率达8.8%～19%，症状缓解率达35%～43%。在随后进行的2项大型随机多中心期临床研究（INTACT1和INTACT2）中，吉非替尼联合化疗（吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂）初治NSCLC，结果显示在中位生存期和反应率上与单用化疗无统计学差异。另一项评估是否延长肺癌患者生存期的国际多中心临床试验研究（ISEL）研究中，入组了1692例经化疗失败或不能耐受化疗的NSCLC患者。结果显示，吉非替尼组总体和腺癌组生存期较安慰剂组延长但未达显著性差异，但吉非替尼组中位治疗失败时间显著延长，客观缓解率也显著高于安慰剂组。在预先设定的不吸烟和亚洲患者亚组中，吉非替尼组生存期较安慰剂组显著延长。
对于TKI在老年患者中的应用，在美国肿瘤学会（ASCO）年会上已有多篇报道。Williams等给12例中位年龄74岁的NSCLC患者联用吉非替尼与多西他赛治疗后，客观缓解率50%，疾病稳定率30%，临床获益率80%，这显然不是多西他赛单药治疗能够达到的。Bepler等（30例）和Stinchcombo等（20例）的另两项研究也得出了相似结论。由此可见，在老年人中用EGFR-TKI加化疗药物联合治疗具有较高的疾病控制率，不吸烟人群接受EGFR-TKI治疗后生存期延长更显著，但EGFR的突变和表达情况对患者的反应情况是否有影响尚需进一步研究。
厄洛替尼是另一种针对EGFR的小分子TKI，与吉非替尼的结构和作用机制相似，BR.21临床试验中，731名NSCLC患者按2∶1比例随机接受厄洛替尼150mg或安慰剂每日持续治疗，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。结果显示，厄洛替尼能显著延长晚期NSCLC患者生存期，中位生存期较对照组延长42.5%（6.7个月vs 4.7个月），1年生存率较对照组提高45%（31.2% vs 21.5%）。治疗组中位无进展生存期（PFS）为9.7周，安慰剂组为8.0周（HR=0.61，P<0.001），并可显著改善PFS，是目前惟一经试验证实可改善患者生存期的EGFR抑制剂。
上述研究显示吉非替尼和厄洛替尼在女性、腺癌、不吸烟、亚裔患者中的疗效均优于对照组，而非优势人群也并非没有获益可能。预先设定的ISEL亚洲患者亚组中，吉非替尼能使所有类型患者死亡危险降低，即无论组织学类型、性别或吸烟状态，总有一部分患者能从吉非替尼治疗中获益。总体上ISEL和BR.21中的客观有效率均在10%左右。吉非替尼组和厄洛替尼组皮疹发生率分别为37%和76%，腹泻发生率分别为27%和55%。由于种族、性别、腺癌病理类型和吸烟状态是预测EGFR-TKI疗效的最重要因素之一，因此关于TKI的研究很可能是基于分子生物学特点而开展的前瞻性临床研究。
新策略及展望
随着抗EGFR靶向治疗药物的临床应用，以及对EGFR分子、其下游信号传导通路及其他膜表面受体和信号传导通路的进一步了解，如何进一步提高抗EGFR靶向治疗效果、筛选适应证人群成为研究的热点。目前针对抗EGFR靶向治疗的研究主要集中在以下方面。
单抗-免疫毒素藕联复合物
将抗EGFR抗体与强效的细胞毒素如白喉毒素或蓖麻毒素藕联，通过EGFR单抗介导与EGFR结合，可诱导细胞死亡。目前在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中表现出明显的抗肿瘤作用。
双特异性的抗体
双特异性抗体因为有两个抗原结合位点而具有双重特异性。一个抗EGFR的位点，另一个能与免疫效应器结合的位点共同发挥效应。Reusch U等构建了抗EGFR和抗CD3抗原的双特异性单克隆抗体，检测了其对肿瘤细胞生长的影响。研究显示，相对于单用抗EGFR抗体、CD3单克隆抗体（OKT3）、T淋巴细胞、抗EGFR抗体联合T淋巴细胞治疗，双特异性抗体显示出更强的肿瘤细胞的生长抑制效果，提示这种双特异性抗体具有重大研究价值。
综上所述，我们相信在不久的将来，抗EGFR的靶向治疗将成为肿瘤临床治疗中重要的治疗手段，为广大肿瘤患者带来新的希望。
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