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肝癌研究现状与进展
- 来源：中华肝脏病杂志 发布时间：2007-8-25 15:38:00
肝癌是恶性程度极高，预后极差的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。全世界半数左右的肝癌患者集中在中国，我国每年约有11万人死于肝癌，肝癌居恶性肿瘤病死率的第二位。目前临床肝癌诊疗中还存在着早期诊断难、复发转移率高、治疗缺乏针对性、源头创新药物和治疗手段少等问题，因此，对肝癌分子发病机制及肝癌诊治新技术、新疗法的研究尤为重要和迫切。
1. 肝癌诊断：早期、正确的诊断对肝癌患者至关重要。21世纪的肝癌诊断包括对肝癌的病理诊断、临床分期诊断、复发和转移的诊断、疗效和预后的判断以及将要开展的对肝癌分子分型的诊断。我国在70年代肝癌普查基础上建立的“B超+AFP”诊断方法仍是目前肝癌早期诊断的主要依据，并随现代影像学的技术进步而发展。但对于小肝癌，AFP敏感度仅为40%左右。此外，在15%～58%的慢性肝炎及11%～47%的肝硬化病例中，其血清AFP水平在20～200 μg/L，这表明AFP在肝癌诊断中存在一定的漏诊率和误诊率。因此，发现灵敏度和特异性高的新的肿瘤标志物将是提高肝癌早期诊断水平的关键。除AFP外，近年来用于肝癌检测的其他血清标志物还包括：甲胎蛋白异质体、γ-谷氨酰转肽酶同工酶Ⅱ（GGT-Ⅱ）、碱性磷酸酶同工酶I、醛缩酶同工酶A（ALD-A）、岩藻糖苷酶（AFU）、抗胰蛋白酶I、异常凝血酶原、铁蛋白与酸性铁蛋白等。AFP异质体和异常凝血酶原的应用提高了肝癌患者的检出率，但早期诊断和指导个性化治疗的分子分型诊断仍是我们面临的极大挑战。
近年来基因芯片技术已成功地应用在多种肿瘤的基因表达谱分析、肿瘤进展相关基因和分子标志物筛选，特别是恶性肿瘤分子分类、分型及对治疗的反应、肿瘤转移复发、预后的预测判断等研究上。目前，基于基因芯片、蛋白质芯片、转录组学和代谢组学等技术正在开始建立的肝癌分子分型系统将具有更高的准确性和特异性，并能预测肿瘤对治疗的反应，肿瘤的预后、转移复发倾向等，具有广阔的应用前景。但肿瘤是以局部癌变为特征的一种系统性疾病，其标志分子可能包含蛋白质、多肽、小分子代谢物、microRNA等，传统的单一检测或单一“组学”的方法显然是无法达到检测目标的，必须集成基因组学、转录组学、蛋白质组学、多肽组学和代谢组学等系统生物医学的多种技术，整体监测和阐明肝癌发生、发展与复发、转移等多个层次，以及不同阶段的变化特征，从中发掘肿瘤相关的综合信息，以达到早期诊断、提高疗效、改善预后的目的。
我国肝癌的细胞信号转导研究已有了长足的进步，发现了包括新的抑制性受体SIRP和癌蛋白P28在内的重要的靶蛋白，并基本明确了他们在肝癌中的相互作用蛋白和信号途径。对这些靶基因的进一步研究有助于探讨新的调控手段和研发靶向性新药，为肝癌的信息治疗和个性化治疗奠定基础。
2. 肝癌治疗研究：肝癌的治疗在过去20年来已取得很大的进展，外科手术切除及肝脏移植属于“根治性”治疗，仍是肝癌治疗的首要选择。目前，小肝癌的早期手术切除仍是延长肝癌患者生存期的主要途径，对能够切除的大肝癌(直径>10cm)，专家们对手术切除仍持积极态度。肝脏的部分切除术已甚为安全，根据影像学提示的肝癌部位、与肝内主要结构的关系、转移状况以及对肝脏代偿功能的准确判断，使手术死亡率已降至极低水平。此外，肝癌“降期”后的二期切除和复发后的再切除也已成为肝癌外科治疗的成熟模式。肝脏切除技术的进步主要是基于以段为主的切除及术中减少失血方法的发展。其他综合治疗手段的增加，如切除术前的门静脉结扎或栓塞治疗，外科切除加冷冻治疗，外科切除加射频、微波等消融治疗均使肝脏的治疗取得了很大进展。肝癌的外科治疗中，肝移植术在一定程度上可与肝部分切除术互为补充。对于肝脏代偿功能差，肿瘤的数量、部位和分布状况不适宜部分肝切除术的肝癌患者，肝移植可将肝硬化、乙型肝炎、癌灶及癌前病变一并去除。但肝移植的缺点也是显而易见的，如手术后移植肝无功能、感染、供体的缺乏、长时间的供体等待、终身应用免疫抑制剂、治疗费用较高等。近年来，我国临床肝移植发展较快，但在手术适应证的把握等方面有待进一步探讨和规范。
随着肝癌早期诊断水平的提高及肿瘤治疗生物学概念的改变，肿瘤局部非手术治疗在肝癌治疗中的地位日益提高。经导管动脉内化疗栓塞（TACE）已成为不能切除肝癌治疗的首选方法，是中晚期肝癌治疗的重要手段。该方法可使90%以上的肝癌患者受益，但总体疗效有待提高。此外，经皮肝穿刺瘤内无水乙醇治疗（PEI）也是较常用的局部化疗方法，对癌直径<3 cm的肝癌及门静脉癌栓的治疗有一定价值[10]。但目前肝癌的化疗药物基本沿用其他肿瘤的治疗药物，针对性差，疗效不佳，因此，迫切需要寻找新的作用靶点，研究和开发肝癌特异的新药物，提高化疗的特异性和有效性。新的局部治疗方法仍在不断涌现，如射频消融治疗、氩氦刀冷冻治疗、高强度聚焦超声治疗、体外伽马刀放射治疗等，但这些方法均存在适应证的选择、癌症组织残余等问题，有待进一步探讨。
近几年来随着对肝癌基础研究的深入，生物治疗在肝癌的综合治疗中取得了较大进展，成了继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四大疗法，如免疫治疗、基因治疗，包括抗血管生成、自杀基因治疗、肿瘤疫苗治疗、siRNA技术等。但许多生物治疗的临床疗效仍不十分满意，且绝大多数还处在实验研究阶段，相关的关键理论和实验技术仍需进一步研究和发展。
3. 肝癌复发转移的研究：肝癌的复发转移目前已成为影响肝癌患者疗效和获得长期存活的关键问题。肝癌手术切除后，50%以上患者出现转移复发, 肝癌局部治疗及肝移植后，癌转移复发仍是首要问题。若要实现对肝癌转移的预测、预防和治疗必须开展肝癌复发转移的基础研究，从根本上明确肝癌转移的机制，寻找肝癌转移靶分子。现有研究表明，转移是多基因参与，多阶段形成和不断变化的动态过程，且不同肝癌亚型和不同转移表型可有不同的相关基因及蛋白谱，从而使肝癌转移相关基因及蛋白质的寻找异常复杂。现已有文献报道多个转移预测指标，如Ki-67和血管内皮生长因子等，但成为临床常规应用的不多。同时，由于缺乏特异性靶分子，分子治疗靶点亦难以确定，这些问题的解决既需要继续深入开展基础研究，同时还要加速临床应用转化的进程。
目前，肝癌的研究还存在许多问题，需要基础与临床研究相结合，实现提前预防、早期诊断、个性化治疗、综合治疗及防治转移复发，从多方面、多层次提高肝癌的诊疗水平。
王红阳 付静 重庆医科大学第二医院
中华肝脏病杂志，2007年第15卷第8期
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