安今益的基础研究与临床功用

围绝经期指从接近绝经时出现与绝经有关的内分泌学、生物学和临床特征变化时起至最终月经后1 年内的期间。绝经是女性重要的生理过程。女性自然绝经年龄平均为50 岁，处于更年期的女性，卵巢功能逐渐衰退，体内的雌激素骤降，从而出现潮热、失眠、易怒等不适症状，且患骨质疏松、心血管疾病等老年慢性疾病的概率也会大大增加。因此科学地进行激素补充治疗至关重要。国际绝经学会曾在2007 年的最新推荐中将激素补充治疗作为维持绝经后女性健康策略的重要组成部分。安今益（angeliq）是一个含有新型孕激素成分屈螺酮（drospirenone，DRSP）的低剂量、连续联合激素治疗产品，其中的天然雌激素与人体自身分泌的雌激素结构完全相同，独特的活性孕激素成分屈螺酮能够抑制肾素分泌，对平稳血压有潜在益处，对降低心血管事件风险具有潜在收益。

　　1 组成和作用机制

　　欧盟和美国分别于2003 年和2004 年批准了由2 mg 屈螺酮和1 mg17β-雌二醇组成的口服片剂用于激素替代治疗，商品名为安今益，用法为1 片/d。

　　1.1 屈螺酮的特点

　　屈螺酮是新一代孕激素中的一员，它是17α-螺甾内酯的衍生物，是一种具有抗盐皮质激素活性的新型合成孕酮，其药理作用谱非常像天然孕酮，它可改善水潴留，对体重和血压的影响很少，血脂能保持正常。

　　1.2 17β-雌二醇的特点

　　17β-雌二醇（estradiol）是天然雌激素。促使子宫内膜增生；增强子宫平滑肌的收缩；促使乳腺导管发育增生，较大剂量能抑制垂体前叶催乳素的释放，减少乳汁分泌；抗雄激素作用；并能增加钙在骨中的沉着。雌激素是天然的血管保护剂，具有降低血脂及对动脉粥样硬化的保护作用。

　　1.3 屈螺酮的药代、药动突出优点

　　屈螺酮口服吸收迅速，血药浓度达峰值时间约为60~90 min。口服生物利用度为76%~85%，半衰期30~35 h。用药10 d 后能够在血浆中达到稳态浓度。DRSP 的代谢产物主要经肾脏排出。95%~97%的DRSP 与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白或皮质醇结合球蛋白结合。大约5%的DRSP 在血浆中以游离形式存在。

　　1.4屈螺酮的作用机制

　　1.4.1 屈螺酮具有天然的孕激素作用：屈螺酮在血浆中主要与白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白或皮质醇结合球蛋白结合。屈螺酮是一种作用独特的孕酮，其生化和药理特性比其他合成孕酮更接近于天然孕酮，对孕激素受体、盐皮质激素受体有高度亲和力，且对糖皮质激素受体和雌激素受体没有影响，这使屈螺酮的生化和药理性能与天然的孕激素十分相似，具有其他合成激素所不具备的孕酮活性。研究表明，对于正常月经周期妇女，月经5～25 d 每日给予2 mg 屈螺酮，通过抑制促性腺激素分泌，几乎所有的月经周期均无排卵。

　　1.4.2 屈螺酮具有抗盐皮质激素活性：屈螺酮由17α螺甾内脂衍生而来。与盐皮质激素受体有高度的亲和力，因而具有抗盐皮质激素的作用，能防止体重增加。已有报道表明，使用口服避孕药的妇女血压升高主要是其中雌激素成分所致，雌激素可使血管内液体向组织间隙转移，使循环血量下降，肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能增强，水钠潴留增加，导致血压升高。屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，因而能对抗雌激素引起的水钠潴留，阻止血压升高。

　　DRSP 对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响的最初研究是在12 名月经正常的妇女中进行的，她们接受轻度限盐饮食，其中6 人服用安慰剂，其他6 人在月经周期的第8~13 天口服DRSP 2 mg/d，连续6 d后，体内水钠潴留减少84 mmol，血浆肾素醛固酮有明显的升高。DRSP 无论单独或与EE 联合应用均有拮抗醛固酮的作用。DRSP 的这种特性在缓解与水钠潴留有关的症状时可能特别有用，如乳腺触痛或肿胀、头痛、肿胀或体重增加等，可以改善经前期综合征。与之相比，其他人工合成的孕激素几乎都缺乏抗盐皮质激素活性。

　　1.4.3 屈螺酮具抗雄激素活性作用：屈螺酮对雄激素受体有拮抗作用，且抑制雄激素活性，因而具有抗雄激素活性。此外，屈螺酮为甾体类17α-螺内酯衍生物，和其他19-去甲睾丸酮衍生的孕酮不一样，其不具有雄激素样作用。

　　2 临床功用

　　围绝经期出现潮热、失眠、易怒，随之面临患骨质疏松、心血管疾病的危险。其中心血管疾病是绝经后女性健康的头号杀手。据统计，在欧洲55%的女性死于心血管疾病。因此科学地进行激素补充治疗至关重要。安今益含低剂量的天然雌激素及对控制血压和体重有利的孕激素屈螺酮，可以使妇女在改善更年期症状的同时，降低心血管病的风险，有更多的受益。安今益的益处如下：

　　2.1 一般益处

　　2.1.1 快速、有效缓解更年期症状：更年期卵巢功能衰退，体内雌激素水平骤降，导致内分泌失衡，从而出现潮热、失眠、易怒等绝经症。有报道，安今益能有效地缓解围绝经期综合征的症状，如血管舒缩症状、潮热、多汗；改善泌尿生殖系统萎缩症状，缓解神经精神症状及躯体症状、焦虑和认知障碍等。Foidart 等研究结果显示安今益比单独应用雌二醇能更好的改善躯体症状如焦虑、恐惧和认知障碍。

　　2.1.2 可靠的内膜保护：DRSP 可以显著抑制子宫内膜增生。在荷兰、比利时和瑞士进行的研究结果表明，给予3 mg DRSP 与30 μg 乙炔雌二醇13 个月经周期后，63%的受试者出现内膜萎缩，腺体体积、腺腔上皮高度、每平方毫米腺体数量在用药3 个月后显著降低，在停药1~2 年后仍有内膜保护作用，而无增生或癌症发生。Oelkers 等对520 名绝经女性接受1 mg 17 β-雌二醇和屈螺酮（1、2 或3 mg/d）至少100 个星期的研究表明：目前还没有发生增生或癌，在整个研究期间，有85%～92％的妇女是萎缩性/静止的子宫内膜。较多研究也证实了子宫内膜的安全性。

　　2.2 额外益处

　　2.2.1 控制体重和体脂分布：体重增加在绝经后妇女是常见的，也是非常敏感的，而安今益中的屈螺酮成分可使体重轻度下降。屈螺酮由17α螺甾内脂衍生而来。与盐皮质激素受体有高度的亲和力，因而具有抗盐皮质激素的作用，能防止体重增加。Palacios 等在一年大规模随机对照试验研究表明：妇女接受激素治疗，接受安今益体重或者没有变化或小幅下降，而那些仅接受雌激素，体重呈增加趋势。

　　安今益治疗1 年后体重下降1.2 kg（P < 0.001）。研究中使用的2 个不同的屈螺酮与雌激素剂量表明，对体重的影响依赖于屈螺酮剂量，并认为这是由于屈螺酮的抗盐皮质激素活性。

　　2.2.2 降低血压：高血压是心血管疾病的独立危险因素，后者为绝经后女性患病和死亡的主要原因。

　　Preston 等证实单独服用安今益有降低绝经后高血压妇女的血压作用，同时也可以联合使用抗高血压药。Oelkers 等研究表明绝经后高血压患者用安今益治疗28 周后，收缩压平均下降1.8 mmHg，舒张压平均下降3.8 mmHg，对轻度高血压的绝经后妇女的研究表明，收缩压在经过28 周的治疗后平均下降12.5 mmHg，而舒张压平均下降9.4 mmHg。Archer等研究表明安今益可使绝经后高血压患者的收缩压和舒张压分别降低9.0 mmHg和5.7 mmHg。

　　2.2.3 降低心血管疾病：作为绝经后女性患病和死亡的主要原因，心血管疾病成为临床医师关注的焦点。2007 年欧洲心脏科和妇科医师发布了关于围绝经期女性心血管风险管理的共识声明，认为老年女性心血管疾病发生率升高与绝经相关。2007 年国际绝经学会在《关于绝经后激素治疗的最新建议》中指出，绝经为冠状动脉疾病的危险因素。因此，绝经早期补充激素对心血管有保护作用。

　　Archer 等对在绝经后妇女研究发现，应用安今益治疗后，其血压下降，心血管疾病风险降低。Oelkers的研究也证实了这一点。Gaspard 等进行的随机前瞻性研究表明，屈螺酮炔雌醇片能降低心血管疾病发生的风险。该研究纳入了60 例18～28 岁妇女，以去氧孕烯炔雌醇片为参照，进行了13 个月经周期的试验，采集了服药前和服药后第3、6、13 周期的血样进行分析。结果显示屈螺酮炔雌醇片服用者高密度脂蛋白平均值增高，低密度脂蛋白平均值稳定，因此高密度脂蛋白/低密度脂蛋白比值增高，提示屈螺酮炔雌醇片对心血管系统有保护作用，其中屈螺酮起重要作用。Villa 等以安慰剂做对照，采用安今益进行激素补充治疗3～6 个月后总胆固醇、低密度脂蛋白以及非酯化脂肪酸水平明显下降，高密度脂蛋白及甘油三酯载脂蛋白α1，β无变化，安今益治疗不影响胰岛素活性，改善血管活性。

　　Archer 等研究也说明安今益改善脂代谢。Knuuti等在对绝经后妇女冠心病心绞痛患者应用安今益后对心肌灌注储备的研究发现，56 例绝经后妇女冠心病心绞痛接受口服6 周的安今益或安慰剂，安今益组心肌灌注储备增加明显高于安慰剂组（P <0.0008），平均心肌灌注储备，安今益组从4.83 增加至5.13，而安慰剂组从4.84 下降至4.13，安今益组没有明显的副作用，总之，安今益治疗绝经后合并心绞痛对心肌功能有利。Archer 等对绝经后妇女应用安今益后血压下降。研究表明安今益可使绝经后高血压患者的收缩压和舒张压分别降低12.5mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）和9.4 mmHg，该下降幅度有极重要的临床意义，因为实验证实收缩压下降10~12 mmHg、舒张压下降5~6 mmHg 的患者，其卒中和冠心病的发生风险分别降低近40%和25%。

　　2.2.4 降低脂溢性皮炎和痤疮的发生：由于DRSP具有抗雌激素作用，可降低脂溢性皮炎和痤疮的发生。Krunic 等对联合运用屈螺酮炔雌醇片和螺内酯治疗痤疮的有效性进行了研究，4~6 周后11%的患者痤疮痊愈，74%的患者明显改善，7.4%的患者轻度改善。Batukan 等研究表明屈螺酮乙炔雌二醇治疗多毛症发现屈螺酮发挥显着的抗雄激素活性，有效改善面部多毛症，受益效果最明显的是治疗6 个周期内，6 个周期后速度减慢。

　　2.2.5 可提高生活质量：临床试验已经证实，安今益可以有效改善面部潮红症状，并增加髋关节骨密度，安全性指标和脂代谢参数令人满意，可用于治疗有子宫妇女的绝经期症状，并且不增加心血管病的风险。未见DRSP 明显降低EE 对脂代谢保护作用的证据。大样本III 期临床试验显示，DRSP 不拮抗雌激素诱导的血管舒张作用，小剂量DRSP 还能够剂量依赖性地降低收缩压和舒张压，这与它拮抗醛固酮受体有关，该特性对心血管疾病及中度高血压患者更加有利。Coksuer 等研究表明安今益能降低颈动脉内膜中层厚度，可改善绝经后妇女眩晕症状。有报道可降低绝经后妇女干眼症和鼻堵塞的发生。Archer 等同时研究发现，应用安今益治疗后，可以改善生殖道萎缩，骨质疏松风险降低。

　　3 副作用

　　3.1 阴道点滴出血

　　多为突破性出血，对依从性无明显影响。Archer 报道不同剂量的DRSP 联合雌二醇1 mg 治疗1 个周期后多出现阴道点滴出血，但在后续的治疗中发生率逐渐下降，安今益组在治疗1 年后的发生率约为8%。来自韩国的一项研究结果显示，阴道点滴出血从治疗8 周后开始下降，最大出血时间为治疗6 周时，平均持续1.8 d，自研究结束（16 周）时出血持续时间降至0.4~1.1 d。

　　3.2 乳房胀痛及头痛

　　患者出现的主要不适，但发生率低，症状轻，对治疗的依从性无明显影响。同样在中国，周远征等人的研究表明，安今益可有效缓解绝经后妇女的绝经相关症状，是安全有效的新型激素补充治疗药物。该研究采用多中心双盲随机安慰剂对照的研究方法，将244 例伴有中重度潮热症状的绝经后妇女随机分为安今益治疗组和安慰剂组，连续服药16 周，结果潮热严重程度明显下降，中重度出汗阴道干涩等症状明显缓解，治疗过程中治疗组血压稳定。阴道出血率在治疗第4~8 周时发生率最高，治疗组的每个周期累计无阴道出血率低于安慰剂组，但是随着治疗时间的延长，治疗组的累积无阴道出血率逐渐升高。治疗组的不良事件主要是乳房胀痛。血钾无异常升高，无其他不良事件发生。

　　4 安全性

　　安今益在改善更年期症状、预防骨质疏松、降低体重、降低血压及心血管疾病等方面的有益作用已被肯定，激素补充治疗（hormone replacementtherapy，HRT）是否增加乳腺癌的危险性始终存有争议，妇女健康协会（women''s health initiative ，WHI）最新研究结果表明，激素治疗对乳腺癌的风险很小，小于0.1%/年。研究显示雌、孕激素连续联合使用不会增加子宫内膜癌危险性。因此认为安今益对乳腺癌和子宫内膜癌是相对安全的。安今益应用于非绝经期高血压患者，不影响血压参数，不增加心脑血管疾病的危险指数。来自波兰研究结果表明3 mgDRSP 与20 μg 炔雌醇12 个月经周期，未影响肾功能。另有报道给予3 mg DRSP 与30 μg 炔雌醇12 个月经周期后，不影响脂代谢和肝功能。

　　美国食品药品管理局（food and drugadministration，FDA）现在进行的一项研究纳入了80万美国女性，主要研究含屈螺酮口服避孕药的女性与服用含左炔诺孕酮的女性在静脉血栓栓塞的风险关系，提示服用含屈螺酮口服避孕药的女性比服用含左炔诺孕酮的女性在静脉血栓栓塞的风险高出2~3 倍。该研究近期将得出结果。对中风及肺栓塞发生的危险性的研究很少，因此，对安今益的全面评价还有待进一步大样本、随机、安慰剂对照、双盲临床研究的进行。

　　由于DRSP 具有抗盐皮质激素活性，可减轻水钠潴留以及周期性的体重增加，但这一特性也可能导致高血钾症，肝肾功能异常人群在使用时尤其应给予重视，非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素-II 以及钾制剂等都可能增加其不良反应的风险，应在使用时监测血钾浓度。

　　安今益具有雌孕激素活性、抗盐皮质激素的特性，并且具有轻度的抗雄激素活性。其中的天然雌激素与人体自身分泌的雌激素结构完全相同，它的孕激素活性和抗盐皮质激素活性非常接近天然孕酮。它能够平衡雌二醇的钠潴留和血压升高的作用，可以改善体位性水肿、痤疮，还可以用于改善围绝经期和绝经后妇女的血管舒缩症状，提高绝经后女性的生活质量，并减少心血管并发症的发生。为中国绝经后女性提供新的治疗选择，但其长期应用的安全性仍需要大规模、长疗程的研究来证实，尤其应不断总结我国应用安今益的临床效果。

　　参考文献：徐伯兰. 安今益的基础研究与临床功用[J]. 武警后勤学院学报（医学版）. 2012 ,6 (21):484-488

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