维A酸又称维甲酸、全反式维A酸,是体内维生素A的中间代谢产物,主要影响骨的生长和上皮代谢,促进表皮细胞增生、分化、角质溶解、抑制肿瘤等。维A酸为一多烯酸结构的化合物,几乎不溶于水,遇光、空气和氧化剂等不稳定,易发生异构化反应,维A酸的这些特点,给制剂带来一定困难。为了增加维A酸制剂疗效,减少不良反应,提高生物利用度,本文对维A酸制剂研究情况综述如下。
1 外用制剂
1.1 乳膏 为了提高维A酸的稳定性,姜芳宁等以维A酸(0.05%)、氢醌(4%)、曲安缩松(0.1%)、维生素E(0.3%)为主要成分制备祛斑乳膏。氢醒、维A酸、皮质类固醇(曲安缩松)影响或抑制黑素的形成,且维A酸促进含有较多黑素颗粒的表皮及角质层的剥脱。维生素E有抗氧化、抗辐射作用。将这4种药物融于同一制剂中,能作用于黑素形成的多个环节,在临床上有满意的疗效。本制剂采用复合制剂,优于其他单一制剂,制成0.W型乳剂,易于吸收,无油腻性,制剂性质稳定。晏卓力等以三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯、甲硝唑、氯霉素、纯化水为水相,硬脂酸、羊毛脂、维生素E、维A酸、己烯雌酚为油相制成乳膏,成品为浅黄色细腻、粘稠度适中的0.W型乳膏样品在常温下避光贮存12个月内均无明显变化,离心15min后也无乳析分层现象。
1.2 软膏 为了有效、方便地治疗鱼鳞病、痤疮、银屑病、皲裂性皮炎等皮科常见难治疾病,于香安等用维甲酸、马来酸氯苯那敏、硫酸阿米卡星、月桂氮艹卓酮、羊毛脂及软膏基质制成维甲酸软膏。维甲酸能够促进表皮细胞增生分化,使角质溶解能促进表皮细胞新陈代谢,使局部药物穿透力强;阿米卡星对革兰阳性菌、革兰阴性菌及葡萄球菌、绿脓杆菌等引起的感染有效;氯苯那敏抗过敏作用强、副作用少。3种药物间无配伍禁忌,具有协同治疗作用。
1.3 粘附剂 粘膜扁平苔癣是口腔发病率较高的免疫性疾病,为了克服皮质类固醇等药物长期口服引起的不良反应,申国庆等利用某些高分子材料能与口腔粘液相互作用,产生生物粘附的特性,以维A酸为主药,配以曲安奈德、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇6000 制各成复方维A酸粘附剂。本粘附剂药物分散均匀,制剂稳定,有较强的粘附性,能协同药物发挥治疗作用,用于治疗口腔粘膜扁平苔癣。粘附剂直接作用于口腔病灶部位,可避免药物的首过效应;同时该粘附剂维A酸的浓度较低,达到了治疗效果且无刺激性和不适感。
2 口服制剂
2.1 滴丸 由于维甲酸溶解度小,片剂口服生物利用度低,柳福真等采用固体分散技术,用熔融法制备维甲酸滴丸,使维甲酸以分子状态分散在水溶性载体聚乙二醇中。研细过100目筛的维甲酸与乳糖混合均匀备用,PEG 4000 和PEG 6000 各3g置于100℃水浴中加热熔融;并将主药加入其中,同时加聚山梨酷-80,搅拌均匀,移于57℃保温的滴丸仪的贮液瓶中,待温度恒定后,控制滴头温度40~50℃,以每分钟60丸的速度滴至液状石蜡的玻璃柱内,过滤得到滴丸用滑石粉吸附干燥。用紫外分光光度法测定维甲酸滴丸的溶出度,并与维甲酸片的溶出度做对比实验。维甲酸滴丸和维甲酸片在25min时溶出度无差异,而两者在35、45min时溶出度差异均有显著性(P<0.01),表明维甲酸滴丸的溶出度明显大于维甲酸片,预期可提高生物利用度。在滴丸制备过程中可避免因接触维甲酸而导致的接触性皮炎。
2.2 自乳化软胶囊自乳化释药系统(SEDDS)是由油、助表面活性剂及非离子表面活性剂形成的透明的各向同性的溶液,此体系在胃肠液介质中可以自发地形成粒径小于3μm的乳剂。全东琴等用表面活性剂吐温80、助表面活性剂聚乙二醇400、大豆油制备了维甲酸自乳化制剂,并制备软胶囊,每粒含维甲酸10mg。在10min内已基本乳化完全,乳化后乳剂粒子大多数在3μm以下。与市售胶囊剂相比:以水为溶出介质,维甲酸自乳化制剂15min可以溶出80%以上,而市售胶囊溶出不到5%。比格犬体内药代动力学研究结果表明:与市售胶囊剂相比,自乳化制剂达峰时间提前,Tmax=1.25h,而市售胶囊Tmax=2h;AUC0~∞ 提高了67%。说明了自乳化制剂可以显著提高缓释胶囊的体外溶出及体内吸收。
3 眼用制剂
为了提高在眼内的有效药物含量,改善药物的稳定性。段磊等采用溶剂分散法,制备了质量浓度为15、20、25、30mg.L的维甲酸纳米颗粒混悬剂,混悬剂中维甲酸纳米粒子的粒径保持在200~400nm之间,大都为完整的球形。与维甲酸硅油10~15mg.L的药物质量浓度相比,纳米颗粒混悬剂中有效药物的质量浓度可显著提高至35mg.L;药物降解速度得到明显降低,4周之内能维持抑制细胞增殖的有效药物质量浓度,维甲酸纳米颗粒混悬剂有望成为一种新型的增殖性玻璃体视网膜病变治疗用药物载体。
4 注射剂
朱林等采用构建磷脂-胆盐组成的磷脂混合胶团对维A酸进行增溶的方法,制备维A酸磷脂混合胶团注射剂浓缩液;提高维A酸的生物利用度。利用相图及浊度法筛选处方,通过电镜及粒径测定的方法对维A酸浓缩液水分散体中的胶团粒子进行初步研究。研究结果表明维A酸磷脂混合胶团注射剂常温避光放置稳定。维A酸能以混合胶团的形式较好地分散于水中,水分散体中粒子平均粒径为17.8nm,所形成的分散体系室温避光条件下放置稳定。
固体脂质纳米粒(SLN)是采用室温下为固态的生理相容性脂质材料,通过高温加工后得到的纳米级脂质,它以固态的可生物降解的类脂性化合物为载体,将药物包裹于类脂核中,形成平均粒径在50~1000nm的固体胶粒给药体系。SLN兼具聚合物纳米粒和0.W脂肪乳剂的优点。胡连栋等用山嵛酸甘油酷、维甲酸的混合物作为油相,将注射用豆磷脂PluronicF 68 (或Tween80)加注射用水,采用超声分散法得到两种维甲酸固体脂质纳米粒:F 68 -SLN和Tween-SLN。纳米粒为圆球状,大小均匀,平均粒径分别为(158±9)nm和(89±11)nm。于4℃放置1年粒径无明显变化,载药量为3.3%包封率大于95%。与维A酸溶液相比,两种维甲酸固体脂质纳米粒静脉注射后药物在血液中的滞留时间显著延长。由于维甲酸对光热均较敏感,整个操作过程须在避光条件下迅速进行。
综上所述,维A酸的半固体制剂,如软膏、乳剂、粘附剂等制剂均匀、细腻、粘稠性适当、易于涂布皮肤或粘膜,滴丸提高了维A酸的生物利用度。SLN注射后药物在血液中的滞留时间显著延长。自乳化释药系统制备简单,性质稳定,将溶液分装于软胶囊中,剂量准确且服用方便,是一个提高水不溶性药物口服吸收的新的有广阔前景的剂型。随着维A酸的临床应用,药理研究的不断深入,制备工艺的不断发展,维A酸制剂将得到广泛应用。